Болезнь Гоше


Л.Я. Климов, Т.М. Вдовина, O.K. Кулешова, О.И. Еремеева, Н.А. Жданова, В.А. Курьянинова, М.В. Сотникова

СЕМЕЙНЫЙ СЛУЧАЙ БОЛЕЗНИ ГОШЕ

Кафедра пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии Ставропольской государственной медицинской академии, Детская городская клиническая больница имени Г.К. Филиппского, г. Ставрополь, РФ

Приводим описание двух случаев болезни Гоше среди дальних родственников, наблюдавшихся нами на протяжении нескольких лет. Симптомы включали носовые кровотечения, боли в нижних конечностях, возникающие при ходьбе, низкий уровень физического развития, задержку полового развития.

Вольная Елена Т., 16 лет, поступила с жалобами на  слабость, утомляемость, периодически возникающие носо- беременности, протекавшей без осложнений. Роды IV, в срок, стремительные. Масса тела при рождении 3200 г. К груди приложена на 3-и сутки, взяла активно. На грудном вскармливании до 1 года 2 мес. Прививалась до возраста 1 года 11 мес, затем вакцинация прекращена. Перенесенные заболевания: ОРВИ, ветряная оспа, ангина.

С 8 месяцев стало заметным отставание в физическом развитии. В возрасте 11 мес. было выявлено увеличение размеров печени и селезенки, подчелюстного лимфоузла. Обследовалась в стационаре, был установлен диагноз «болезнь Гоше», наблюдается у гематолога и гастроэнте­ролога. В возрасте 2 года 8 мес. была произведена спленэк-томия.

В 2001 г. (в возрасте 15 лет) при ушибе отмечался перелом левой бедренной кости, спустя месяц - перелом левой большеберцовой кости. Незамеченным остался пе­ренесенный, по-видимому, в раннем детстве перелом пра­вой плечевой кости, с возрастом стало заметным укороче­ние правого плеча и всей конечности. Осмотрена ортопедом в феврале 2002 г.: фиброзная остеодисплазия, дисплазия тазобедренных суставов: coax vara с двух сторон, двусто­ронний коксартроз II степени; гипермобильность суставов II-III степени, контрактура тазобедренных суставов, левого коленного сустава; укорочение левой нижней ко­нечности на 3 см, укорочение правой верхней конечности на 7 см; нарушение осанки.

В мае 1992 г. и в августе 1993 г. в результате обс­ледования в гастроэнтерологическом отделении постав­лен диагноз: хронический агрессивный, серонегативный гепатит на фоне болезни Гоше; дискинезия желчевыводя-щих путей, реактивный панкреатит; гипероксалурия; хронический гастродуоденит; лямблиоз; декомпенсиро-ванный тонзиллит; хронический аденоидит, аденоиды I- II степени.

В 1997-1998 гг. находилась в гастроэнтерологичес­ком отделении с диагнозом: болезнь Гоше; хронический специфический активный гепатит, I степени активности, медленно прогрессирующее течение; хронический поверх­ностный НР-ассоциированный гастродуоденит, стадия обострения; дуоденогастральный рефлюкс; хронический холецистопанкреатит, стадия ремиссии; задержка физи­ческого развития; хондродистрофия; хронический тон­зиллит; гипоплазия щитовидной железы.

Из генеалогического анамнеза известно, что сестра больной - девочка, родившаяся от I беременности, в возрасте 1 года 11 мес. умерла от болезни Гоше. Дети, рожденные от II и III беременностей (оба мужского пола), здоровы. Родители здоровы, в родстве не состоят. Среди ближайших родственников больных с типичными призна­ками болезни Гоше нет, однако у троюродной племянницы больной диагностирована болезнь Гоше (рис. 1). Внешний вид больной представлен на рис. 2.

Объективно общее состояние при поступлении тяжелое, обусловлено характером заболевания. В сознании, на ос­мотр реагирует спокойно, адекватно, отставания в интел­лектуальном развитии нет. Телосложение диспропорцио­нальное, несколько пониженного питания. Антропометри­ческие данные: длина тела 145 см, масса тела 38,5 кг, ок­ружность головы 55 см, окружность грудной клетки 79 см.

Кожные покровы смуглые, суховаты на ощупь, пигмен­тация кожи лица, заметно усиленный сосудистый рисунок верхних и нижних конечностей, груди и передней брюшной стенки, «печеночные» ладони. На груди и верхней части спины единичные телеангиэктазии. Видимые слизистые оболочки влажные, розовые, блестящие, склеры иктерич-ны. Подкожный жировой слой развит слабо, распределен равномерно. Периферические лимфоузлы не увеличены.

Рис. 1.  Родословная наблюдаемых больных.

1 - больная Елена Т., 16 лет; 2 - больная Татьяна Ф., 15 лет.

а б

Рис. 2. Внешний вид больной Елены Т. в возрасте 12 лет (а) и 16 лет (б).

Костно-мышечная система деформирована: укороче­ние правой верхней конечности на 7 см, укорочение левой нижней конечности на 3 см, дисплазия тазобедренных суставов, контрактура левого коленного сустава (увели­чен в объеме, объем движений в нем органичен). При ходьбе заметно прихрамывает, походка «утиная». Сколи­оз грудного и поясничного отделов позвоночника. Гипер­мобильность суставов. Череп округлой формы.

Носовое дыхание свободное. Грудная клетка бочкооб­разной формы, участвует в акте дыхания равномерно. Перкуторно над легкими легочный звук, аускультативно везикулярное дыхание, ЧД 18 в мин. Границы относитель­ной сердечной тупости в пределах возрастной нормы. Тоны сердца приглушены, расщепление I тона на верхуш­ке, ЧСС 78 в мин, АД 110/70 мм рт. ст.

Видимые слизистые оболочки полости рта бледно-розовые, влажные, чистые. Язык у корня обложен белым налетом, миндалины гипертрофированы, рыхлые. Живот увеличен в объеме, окружность живота 73 см, болезнен­ности при пальпации нет. Слева от прямой мышцы живота рубец длиной 8 см после спленэктомии. Печень занимает практически всю брюшную полость, выступая из-под края реберной дуги по передней подмышечной линии на 15 см, по срединноключичной линии на 16 см, по срединной линии на 13 см. Печень плотной консистенции, нижний край закруглен, безболезненна при пальпации. Размеры печени по Курлову: передняя подмышечная линия 17 см, сре-динноключичная линия 19,5 см, срединная линия 19 см, левая доля 17 см. Селезенка удалена. Мочится безболез­ненно. Стул не изменен. Половое развитие: Ах1Р2Ма2Ме0. Щитовидная железа не увеличена. Нервная система: на вопросы отвечает адекватно, спокойно, в интеллектуаль­ном развитии умеренно отстает от сверстников.

Анализ крови: 3,9-1012/л, Hb 126 г/л, тр. 400- 109/л, л. 12,2-109/л, э. 3%, с. 31%, лимф. 55%, мон. 11%, СОЭ 28 мм/ч.

Коагулограмма: время рекальцификации плазмы 105 с, толерантность плазмы к гепарину 8 мин, ПТИ 90%, фибриноген 4,4 г/л, время свертывания: начало 2 мин, конец - 3 мин, тромботест IV-V ст., тр. 338«109/л, длительность кровотечения 1 мин 30 с.

Общий анализ мочи без патологии.

Виохимический анализ крови: общий белок 94 г/л, альбумины 42,3%, а1-глобулины 3,8%, а2-глобулины 7,5%, Р-глобулины 11%, g-глобулины 35,3%, альбумины/глобу­лины 0,73, тимоловая проба 15 ЕД, АЛТ 12 ЕД/л, ACT 41 ЕД/л, ЩФ 167 ЕД/л, билирубин общий 18,6 ммоль/л, непрямой 13,0 мкмоль/л, прямой 5,6 мкмоль/л, холесте­рин 3,5 ммоль/л.

Иммунологическое исследование: снижение резервной активности нейтрофилов по данным НСТ-теста; повышение абсолютного содержания Т-лимфоцитов; дисбаланс суб­популяций Т-лимфоцитов; повышение абсолютного содер­жания В-лимфоцитов; повышение уровня 1§А; повышение уровня ЦИК, преобладание среднедисперсной фракции.

Фиброгастродуоденоскопия: пищевод свободно прохо­дим, на слизистой оболочке видны выступающие в просвет пищевода варикозно расширенные вены I-II степени, усилена капиллярная сеть. Кардия смыкается полностью. В желудке прозрачное слизистое содержимое без посто­ронних примесей. Складки тела желудка извиты, среднего калибра, полностью расправляются при инсуфляции воз­духом. Тонус желудка нормальный. Слизистая оболочка розовая, микрорельеф ровный. Привратник сомкнут, сим­метричный, свободно проходим с удовлетворительной замыкательной функцией. Слизистая оболочка луковицы 12-перстной кишки и постбульбарных отделов розовая, бархатистая. Складки ровные, средние. Перистальтика прослеживается, тонус нормальный.

УЗИ : печень с ровным четким контуром, край закруг­лен; КВР правой доли 168 мм, левой доли - 122 мм, хвостатой доли - 78 мм, воротная вена 10 мм, холедох 5 мм, структура печени диффузно неоднородная, с множе­ственными мелкоочаговыми участками повышенной эхо-генности от 3 до 5 мм в диаметре, рассеянными по всей печени, эхогенность диффузно повышена с усилением по ходу перивентрикулярных трактов, сосудистый рисунок с вертикализацией сосудов; желчный пузырь расположен аномально над правой почкой, размеры 66х32 мм, стенка утолщена до 4 мм, в содержимом пузыря пристеночный осадок; поджелудочная железа с ровным четким конту­ром, размеры 22х19х20 мм, структура однородная, эхоген-ность средней интенсивности; матка - тело грушевидной формы, в положении anteflexio, размеры 29х23х19 мм, структура миометрия однородная, М-эхо 2 мм; яичники в малом тазу, прилежат к углам матки до 16 мм в диа­метре, D=S, структура неоднородная с анэхогенными включениями диаметром 3-5 мм. Заключение: гепатоме-галия, диффузные изменения паренхимы печени; ано­мальное расположение желчного пузыря; гипоплазия тела матки.

Консультация гинеколога: половое созревание с сентяб­ря 2001 г., начавшееся с увеличения молочных желез. Наружные половые органы развиты правильно по женскому типу. Уретра, парауретральные ходы не изменены, клитор не увеличен. Высоко в полости малого таза определяется маленькая матка, подвижная, безболезненная. Придатки не пальпируются, параметрии свободны. Заключение: за­держка полового созревания, первичная аменорея.

Рентгенограмма костей нижних конечностей: бедрен­ные и большеберцовые кости деформированы за счет равномерного вздутия на фоне остеопороза с истончением кортикального слоя и очагами деструкции округлой и овальной формы, в костях определяются множественные консолидированные и свежие патологические переломы.

Консультация ЛОР-врача: хронический субкомпенси-рованный тонзиллит, хронический аденоидит, аденоиды I степени; хронический ринит.

По результатам клинико-генеалогического и лабора-торно-инструментального обследования больной постав­лен клинический диагноз: основной - болезнь Гоше, тип I (ненейропатический), хронический гепатит с трансфор­мацией в цирроз печени; осложнения - портальная гипертензия, варикозная болезнь вен нижних конечнос­тей, варикоз вен пищевода I-II степени; задержка физи­ческого и полового развития; специфическая остеопатия с деформацией верхних и нижних конечностей; сопутству­ющие заболевания - дисплазия тазобедренных суставов; нарушение осанки; хронический субкомпенсированный тонзиллит; хронический аденоидит, аденоиды I степени; хронический ринит.

Второй случай иллюстрирует клинический полимор­физм болезни Гоше и подтверждает точку зрения о необ­ходимости более щадящей тактики ведения больных с этим заболеванием.

Вольная Татьяна Ф., 15 лет, поступила с жалобами на боли в эпигастральной области, чувство тяжести в эпига-стрии сразу после приема пищи, изжогу после погрешно­стей в диете (жирная, жареная пища), слабость, утомляе­мость, головные боли, эпизодические носовые кровотечения.

Из анамнеза жизни известно, что девочка от I беремен­ности, протекавшей физиологически, у матери Rh-отри-цательная кровь. Роды в срок. Масса тела при рождении 3400 г, длина тела 47 см, окружность головы 35 см, окружность груди 34 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. К груди приложена на 3-и сутки, ВЦЖ в роддоме.

До 5 лет росла и развивалась соответственно возрасту. Привита по календарю. Перенесенные заболевания: ОРВИ, острый бронхит в 2 года 7 мес.

В 1991 г. (в возрасте 5 лет) впервые диагностирована гепатоспленомегалия (печень выступает из-под края ребер­ной дуги на 4 см, селезенка - на уровне пупка). В 1992 г. проведено УЗИ органов брюшной полости: размеры пече­ни в пределах нормы; размеры селезенки увеличены, диффузное усиление плотности паренхимы, контуры ров­ные, подвижность при дыхании сохранена. По поводу данной патологии не обследовалась.

С 1992 г. появились жалобы на быструю утомляемость, носовые кровотечения. В анализах крови неоднократно выявлена анемия (1993 г. - эр. 4,3«1012/л, Hb 107 г/л; 1996 г. - эр. 3,1-1012/л, Hb 107 г/л).

Отставание в физическом развитии зарегистрировано с 1995 г., наряду с этим отмечались увеличение размеров живота, бледность кожных покровов.

Впервые госпитализирована в гастроэнтерологичес­кое отделение в 1995 г., поставлен диагноз: болезнь накопления (болезнь Гоше), оксалурия, поверхностный антральный гастродуоденит. Для подтверждения диагно­за была проведена пункционная биопсия печени: гистоло­гически в кусочках печени фиброз, печеночная ткань разделена на дольки, пролиферация ретикулоэндотелио-цитов, цитоплазма гепатоцитов пенистая. Заключение: можно предположить болезнь накопления. Гистохимия не проведена.

В июне 1997 г. и в августе 1998 г. стационарное лечение в гастроэнтерологическом отделении с диагнозом: основной - болезнь Гоше, хронический специфический активный гепатит, активность I степени, медленно про­грессирующее течение; сопутствующий - хронический поверхностный HP-ассоциированный гастродуоденит, дуоденогастральный рефлюкс.

В феврале 1998 г. перелом нижней 1/3 диафиза правой лучевой кости, поднадкостничный, без смещения. С марта 1999 г. появляются жалобы на боли в суставах (коленных, голеностопных, тазобедренных), периодически отечность над суставами.

В январе 2001 г. находилась на обследовании и стаци­онарном лечении в гематологическом отделении с диагно­зом: болезнь Гоше, тип I (ненейропатический), хроничес­кий; сопутствующий - гингивит генерализованный, средняя степень тяжести; церебрастенический синдром.

Анализ крови: эр. 4,5-1012/л, Hb 142 г/л, тр. 238-109/л, л. 4,0-109/л, э. 2%, п. 2%, с. 57%, лимф. 35%, мон. 4%,

СОЭ 16 мм/ч.

Биохимический анализ крови: общий белок 78 г/л, альбумины 63%, а12-глобулины 6%, Р-глобулины 10%, g-глобулины 21%, ACT 0,17 мккат/л, АЛТ 0,17 мккат/л, билирубин 13,3 мкмоль/л, тимоловая проба 8,1 ЕД, сулемовая проба 2,0 ЕД.

УЗИ: эхопризнаки выраженной гепатоспленомега-лии, печень повышенной эхогенности с признаками фиб-розно-склеротических изменений, перипортальные трак­ты уплотнены, но признаков анастомозов в воротах печени и селезенки нет.

Рентгенограмма бедренных костей, тазобедренных суставов, костей голеней: дистальная треть диафизов и метафизов бедренных костей симметрична, умеренно вздута, в виде булавы, костномозговой канал расширен, кортикальный слой истончен равномерно, костная струк­тура бедер широкопетлиста, местами в дистальных метафи-зах пятнисто-пористая, головки обоих бедер сплющены в медиальных отделах, стенки укорочены (т. н. симптома­тическая остеохондропатия головок бедер при болезни Гоше), суставные щели несколько расширены, в обеих голенях и коленных суставах идентичные изменения. Заключение: рентгенологические признаки поражения костной ткани, характерные для болезни Гоше.

Миелограмма: бласты 4,7%, пунктат полиморфный, богат клеточными элементами, ростки без особенностей, регистрируются классические клетки типа Гоше.

Внешний вид больной представлен на рис. 3.

При поступлении в феврале 2002 г. объективно общее состояние средней тяжести. В сознании, активна, на осмотр реагирует спокойно, адекватно, отставания в интел­лектуальном развитии нет.

Телосложение пропорциональное, несколько пони­женного питания. Антропометрические данные: длина тела 143 см, масса тела 34,5 кг, окружность головы 53 см, окружность грудной клетки 70 см.

Кожные покровы бледные, чистые, умеренно влаж­ные. Расширенная венозная сеть на передней брюшной стенке, в верхней части туловища, на верхних конечнос­тях, слева от прямой мышцы живота рубец длиной 3 см а б

Рис. 3.  Внешний вид больной Татьяны Ф. в возрасте 11 лет (а) и 15 лет (б).

(после пункционной биопсии печени). Видимые слизистые оболочки бледно-розовые, чистые, влажные, краевая субъик-теричность склер. Подкожно-жировой слой развит умерен­но, распределен равномерно. Пальпируются подчелюст­ные, заднешейные и паховые лимфоузлы, диаметром до 0,5 см, эластичные, подвижные, безболезненные.

Костная система: череп округлой формы, укорочение правой верхней конечности на 1 см после перенесенного в феврале 1998 г. (в 11,5 лет) поднадкостничного перелома нижней трети лучевой кости; нижние конечности не изменены. Мышечная масса развита удовлетворительно, тонус и сила мышц достаточны.

Носовое дыхание не затруднено. Грудная клетка ци­линдрической формы, участвует в акте дыхания равномер­но. Перкуторно легочный звук, аускультативно везикуляр­ное дыхание. ЧД 20 в мин.

Границы относительной сердечной тупости не расшире­ны. Тоны сердца ясные, ритмичные. АД 110/70 мм рт. ст.,

ЧСС 84 в мин.

Слизистые оболочки полости рта бледно-розовые, влажные, чистые. Миндалины не выступают из-за краев небных дужек. Язык чистый, влажный. Живот увеличен в объеме, окружность живота 67 см. Печень выступает из-под края реберной дуги по передней подмышечной линии на 7 см, по срединноключичной линии - на 8 см, по срединной линии - на 8 см, плотно-эластической консис­тенции, поверхность гладкая, край ровный, умеренно зак­руглен. Размеры печени по Курлову: передняя подмышеч­ная линия -12 см, срединноключичная линия - 15 см, срединная линия - 14,5 см, левая доля - 13 см. Селезен­ка 9х17 см, плотно-эластической консистенции, безболез­ненна при пальпации.

Дизурических расстройств нет. Стул регулярный.

Вторичные половые признаки отсутствуют. Щито­видная железа не увеличена.

Анализ крови: эр. 3,9-1012/л, Hb 103 г/л, рц. 0,7%, тр. 331 - 109/л, л. 5,6-109/л, э. 3%, п. 2%, с. 60%, лимф. 31%, мон. 4%, микроанизоцитоз, микросфероцитоз, ги-похромия эритроцитов (+), СОЭ 18 мм/ч.

Коагулограмма: время рекальцификации плазмы 85 с, толерантность плазмы к гепарину 8 мин, ПТИ 94%, фибриноген 4,4 г/л, время свертывания: начало 3 мин, конец - 3 мин 30 с, тромботест IV-V ст., тр. 288* 109/л, длительность кровотечения 1 мин.

Общий анализ мочи без патологии.


Биохимический анализ крови: общий белок 81 г/л, альбумины 52%, а1-глобулины 4%, а2-глобулины 7,5%, Р-глобулины 6,7%, g-глобулины 29,8%, альбумины/гло­булины 1,08, тимоловая проба 14,3 ЕД, АЛТ 28 ЕД/л, ACT 34 ЕД/л, ЩФ 206 ЕД/л, билирубин общий 12,9 мкмоль/л, непрямой 8,5 мкмоль/л, прямой 4,4 мкмоль/л, холестерин 2,3 ммоль/л, Р-липопротеиды 4,07 г/л.

Фиброгастродуоденоскопия: складки желудка уме­ренно отечны, слизистая оболочка гиперемирована в виде пятен, преимущественно в антральном отделе, приврат­ник зияет, луковица 12-перстной кишки и постбульбар-ные отделы с усиленным сосудистым рисунком, очагово гиперемированы. Заключение: поверхностный гастродуо-денит, дуоденогастральный рефлюкс.

УЗИ: печень с ровным четким контуром; КВР правой доли 142 мм (+ 20 мм), левой доли - 95 мм (+ 15 мм), воротная вена 12 мм, холедох 5 мм, структура печени однородная, эхогенность диффузно повышена, сеть пече­ночных вен усилена; желчный пузырь грушевидной фор­мы, размеры 80х29 мм, толщина стенки 2 мм, в содержи­мом пузыря пристеночный осадок, через 60 мин после желчегонного завтрака размер 70х17 мм; поджелудочная железа с ровным четким контуром, размеры 19х14х20 мм, структура однородная, эхогенность средней интенсивности; селезенка увеличена, размеры 150х71х83 мм, структура однородная, эхогенность диффузно повышена, селезеноч­ная вена в области ворот 10 мм. Заключение: гепатосплено-мегалия, диффузные изменения паренхимы печени, селе­зенки, холепсамус.

По результатам клинико-генеалогического и лабора-торно-инструментального обследования больной постав­лен клинический диагноз: основной - болезнь Гоше, тип I (ненейропатический); осложнения - гипохромная ане­мия I степени смешанного генеза; сопутствующие заболе­вания - церебрастенический синдром, хронический тон­зиллит, холепсамус.

К сожалению, нам не удалось провести определение активности Р-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах, что явля­ется «золотым стандартом» в диагностике этого тезаурисмо-за, однако в обоих случаях диагноз не вызывает сомнений по совокупности клинико-генеалогических и лабораторно-ин-струментальных данных. Тем не менее в представленных примерах отчетливо видны, с одной стороны, типичные для болезни Гоше жалобы и клинические симптомы, а, с другой стороны - различия в течении заболевания, обусловленные, по-видимому, проведением спленэктомии.

В первом клиническом наблюдении ранняя спленэкто-мия привела к выраженной гепатомегалии с развитием медленно прогрессирующего хронического специфическо­го гепатита и постепенным формированием цирроза пече­ни. Наряду с этим накопление клеток Гоше в костной ткани явилось причиной нескольких переломов и деформаций костей конечностей. В то же время у этой больной заметно реже встречались кровотечения и отсутствовала анемия.

Во втором наблюдении больной не проведена спленэкто-мия, чем обусловлено наличие хронической анемии. В обоих случаях отмечается поражение костей с формированием специфических изменений на рентгенограммах.

В связи с тем, что у обеих больных манифестация болезни Гоше возникла в детском возрасте, диагностирована выраженная задержка физического и полового развития.

Эти примеры иллюстрируют типичное течение хрони­ческой висцеральной формы заболевания, причем поли­морфизм клинической картины обусловлен, по-видимо­му, проведением одной из больных в раннем возрасте спленэктомии. Очевидно, что приоритетным направлени­ем исследований болезни Гоше должны являться поиск ранних генетических и биохимических маркеров этого тезаурисмоза, а также дальнейшая разработка и внедре­ние в практику методов заместительной терапии.