Гемофилия


Гемофилия

Гемофилия - наследственное заболевание, окутанное загадками и легендами. И хотя большинство из них к настоящему времени учеными разгадано, эфективных средств, полностью избавляющих от страдания, ещё не найдено. И поэтому у многих пациентов и их родственников сохраняется мифический, суеверный страх перед болезнью, идущий из глубины веков. А ведь в ней действительно много необычного. Наследственная форма кровоточивости поражает исключительно лиц мужского пола. Особенно трагичной выглядела она, когда дело касалось наследников престола, как было в дореволюционной России. Но и сейчас, в наши дни, драматизм судьбы больных гемофилией сохраняется...


Царская болезнь


Казалось бы, больных гемофилией не так много, но это только на первый взгляд. Действительно, из 1.000 родившихся мальчиков только 1 страдает гемофилией. Но по самым скромным подсчетам, общее число больных гемофилией на земном шаре составляет 300.000.


Еще в древности были известны семьи, в которых мальчики с раннего детского возраста страдали повышенной кровоточивостью и, как правило, погибали от кровотечения после ритуальной операции обрезания. Много столетий спустя знаменитый Шонлейн называл эту болезнь «геморрафилия». Это слово достаточно точно отражает существо заболевания и в переводе с латинского означает «склонность к кровотечению». Предполагается, что никто иной как студенты, которым Шонлейн читал свои лекции, «окрестили» болезнь более благозвучным, но ничего не выражающим названием «гемофилия». Так это или иначе, но именно оно исторически закрепилось и до настоящего времени используется повсеместно во всем мире. В России подробное описание этой болезни, включая особенности наследования и клиническую симптоматику, представил в 1913 г. приват-доцент Московского университета А.П. Полетаев, в книге «Геморрагические болезни».


Гемофилия передается по наследству по рецессивному признаку, сцепленному с полом. Сыновья больного гемофилией всегда здоровы, дочери также не страдают гемофилией, но являются носителями патологического гена, расположенного в одной из Х хромосом. С 50-процентной вероятностью патологический ген наследуют их сыновья (больные) или их дочери (кондукторы). Таким образом, гемофилия может проявиться через несколько поколений. Это особенно хорошо прослеживается на примере родословной королевско-царских семей Евпопы.


Царевич Алексей Последний наследник русского престола царевич Алексей, страдавший гемофилией. Необычная поза царевича, по-видимому, объясняется гемартрозом коленного сустава.


Известно, что гемофилией страдали сын английской королевы Виктории Леопольд и несколько их внуков и правнуков, в том числе последний наследник русского престола - царевич Алексей. Именно с наличием больного ребенка, которого не умели лечить самые лучшие врачи Европы, связано появление при царском дворе мрачной фигуры Г. Распутина, обусловленные этим политические события. Хорошо известны обстоятельства трагической гибели 14-летнего Алексея. Но смерть царевича не уничтожила "царскую болезнь", как гемофилию называли в народе в дореволюционной России, где на многие семьи она наводила трепетный страх.


Многое изменилось с тех давних времен, но и сейчас рождение ребенка, страдающего гемофилией, причиняет бесчисленные мучения больному. До боли сжимаются сердца тех, кто видит ребенка в период обострения заболевания.


Нет другого заболевания, лечение которого стоило бы так дорого. Подсчитано, что на 1 больного гемофилией при правильном лечении затрачивается 1 млн. долларов. Неправильное лечение стоит значительно дороже...


Современные представления


Современное понятие «гемофилия» включает два заболевания: гемофилию А, или «классическую гемофилию», обусловленную дефицитом в крови антигемофильного глобулина (фактор VIII) и гемофилию В, или болезнь Кристмаса - дефицит компонента тромбопластина. Именно гемофилии А и В имеют одинаковый тип наследования, единый механизм нарушения свертывания крови, идентичную клиническую симптоматику. Имеется еще целый ряд других геморрагических диатезов, при которых кровоточивость обусловлена дефицитом в крови больных других факторов свертывания крови. Но они в отличие от гемофилии, как правило, протекают клинически значительно легче, не сопровождаются такими калечащими изменениями опорно-двигательного аппарата, как при гемофилии.


Гемофилия А встречается в 80 проц. случаев заболевания, гемофилия В - в 20 проц. Для понимания особенностей кровоточивости при гемофилии, принципов лечения необходимо привести общие представления о гемостазе и механизмах свертывания крови. Остановка кровотечения достигается взаимодействием трех основных гемостатических механизмов: сосудистого, тромбоцитарного и плазменного. Сосуды реагируют на повреждение тканей тотчас после повреждения тканей. За счет действия нейрорефлекторных механизмов и высвобождения из тканей вазоактивных веществ происходит спазм сосудов, чем достигается уменьшение общей кровопотери. Эта фаза длится от нескольких секунт до 2-5 минут.


Затем следует тромбоцитарная фаза гемостаза. Она также начинается сразу после повреждения тканей. Под действием тканевых активаторов тромбоциты изменяют свою форму и биологические свойства, приобретают способность собираться группами (агрегация) и приклеиваться (адгезия) к стенке сосуда в области его повреждения. Одновременно с этим вступает в действие внешняя система свертывания крови. Образуется небольшое количество фибрина, который вместе с тромбоцитами формирует так называемую «первичную тромбоцитарную пробку». Эта фаза длится от нескольких минут до 12-24 часов. Но первичный тромб очень непрочен и легко выталкивается из сосуда, если не функционирует нормально внутренняя система взаимодействия плазменных факторов свертывания крови. Последняя обеспечивает долговременную остановку кровотечения, вплоть до восстановления целостности тканей. При гемофилии нарушена именно эта, плазменная, фаза гемостаза, чем объясняется особенный, характерный только для данного заболевания, тип кровоточивости. Сразу после травмы кровотечения может и не быть, так как нормально функционируют сосудистая и тромбоцитарная фазы гемостаза. Кровотечение внезапно возникает через несколько часов, иногда на следующие сутки после травмы. Оно может продолжаться месяцами, так как кровь больных тяжелой гемофилией не свертывается.


Как же взаимодействуют факторы свертывания? Более 100 лет тому назад правильный ответ на этот вопрос дал А. Шмидт, создавший первую научно обоснованную теорию свертывания крови. В следующие годы она претерпела существенные изменения и получила новое развитие.

Записаться к врачу на консультацию по лечению гемофилии

Коагулограмма: Теория «каскада» с маленькой притчей


Теория «каскада» Исходя из современных представлений, приведена смхема взаимодействия факторов свертывания крови, обозначенных римскими цифрами (теория «каскада»).


В настоящее время наибольшим признанием пользуется теория «каскада», или «водопада». Последнее название употребляется в научной литературе редко, но используется в популярной. Согласно этой теории, свертывание крови является аутокаталитическим процессом и включает последовательное взаимодействие нескольких (их насчитывается по меньшей мере 13) факторов свертывания крови, которые обозначают римскими цифрами. Действуя последовательно, каждый из них переводит свой белковый субстрат из неактивной в активную форму. Ранний этап свертывания крови известен как процесс тромбопластинообразования. Он протекает нормально только при достаточной концентрации факторов VIII и IX. Продолжительность его составляет около 15 мин. После появления в крови активного тромбопластина весь последующий процесс свертывания крови происходит практически мгновенно. Этим в определенной степени объясняют особенности кровоточивости при гемофилии, более тяжелое, по сравнению с другими геморрагическими диатезами, клиническое течение.


Значение взаимодействия многих факторов свертывания крови становится понятным и непрофессионалу, если проводят аналогию с известной голландской притчей, согласно которой мальчик спасает город от наводнения, затыкая дырочку в дамбе пальчиком. Для остановки кровотечения организму одного фактора недостаточно. Нужны помощники. Так сложная теория преподносится для наглядности в специальном буклете, который выпускают в США для больных гемофилией.


Клинико социальный аспект болезни


Что же ставит гемофилию в ряд наиболее тяжелых гематологических заболеваний и социальных проблем? Обратимся к особенностям клинического течения гемофилии. Они хорошо изучены. Первые признаки повышенной кровоточивости появляются у подавляющего большинства больных в первый год после рождения. Самыми ранними симптомами являются подкожные кровоизлияния, кровотечения при прорезывании молочных зубов, случайной травме. Вообще при гемофилии могут быть кровотечения и кровоизлияния любой локализации. Но самым специфичным и характерным только для данного заболевания симптомом, является кровоизлияние в сустав - гемартроз. Еще когда не было возможности произвести точную лабораторную диагностику, врачи говорили, что нет гемофилии без поражения суставов, дифференцируя ее на этом основании от других геморрагических болезней.


Наиболее часто поражаются крупные суставы: коленные, голеностопные, локтевые, которые несут на себе наибольшую статическую и механическую нагрузку. Гемартрозы, как правило, часто рецидивируют, поражая один и тот же сустав. Каждый раз гемартроз сопровождает сильнейшая боль. Нарастают деформирующие изменения, атрофия мышц, развиваются контрактуры. Ребенок перестает ходить. У детей более тяжелое течение геморрагического диатеза отмечается в периоды или вскоре после перенесенных инфекционных заболеваний, что часто обусловлено воспалением серозных оболочек суставов, повышенной проницаемостью сосудов. В ряде случаев это приводит к генерализованной кровоточивости. Ребенок может погибнуть или стать тяжелым инвалидом, если не предпринять соответствующие профилактические меры.


В отличие от детей, у пациентов более зрелого всзраста - юношей и взрослых - изменения со стороны суставов часто отходят на второй план в связи с появлением спонтанных межмышечных, забрюшинных гематом, патологических переломов, того, что принято объединять под общим названием экстраартикулярные поражения. Их много. Гематомы нередко сдавливают магистральные сосуды, нервы, нагнаиваются. Может возникнуть опасность развития гангрены конечности. У части пациентов гематомы полностью не рассасываются, осумковываются (инкапсулируются), образуя так называемые «гемофилические псевдоопухоли», которые достигают гигантских размеров - до 10-15 кг и более. Название их возникло не случайно, так как по клиническим и рентгенологическим признакам они в ряде случаев напоминают, например, саркому и действительно представляют реальную угрозу для жизни больного. Все такие пациенты являются крайне тяжелыми инвалидами. Большинству можно помочь, но ценой сложных хирургических вмешательств, иногда только с помощью калечащих операций, таких, как ампутация и экзартикуляция конечности


Разгаданы ли причины инвалидности?


Следует отметить, что приведенные выше особенности течения гемофилии, причины частых рецидивов гемартрозов, излюбленная локализация кровоизлияний, последовятельность и характер поражения всей опорно-двигательной системы при гемофилии оставались до самого последнего времени загадкой. Их нельзя объяснить, исходя только из особенностей нарушения свертывания крови. Значит, они имеют свой патогенез, знание корого раскрывает новые возможности для их лечения и профилактики, социальной реабилитации больных.


Мальчики, страдающие гемофилией, не рождаются инвалидами. Необходимы определенные условия, при которых состояние резко сниженной адаптации к окружающей среде переходит в тяжелейщее калечащее заболевание. Одним из первых на измененную реактивность организма больных гемофилией обратил внимание наш современник, замечательный врач и исследователь 3.С. Баркаган. Его работы не остались незамеченными ни у нас в стране, ни за рубежом, получив свое дальнейшее развитие.


Предполагается, что при гемофилии нарушен как сам процесс коагуляции крови, так и более тонкие, пока недостаточно изученные взаимосязи между плазменным, тромбоцитарным и сосудистыми звеньями гемостаза. Для срыва адаптации и выведения гемостаза из нестабильного равновесия необходимы дополнительные неблагоприятные воздействия. Оказалось, что одним из ведущих факторов, вызывающих серьезную разбалансировку механизмов адаптации при гемофилии, является воспаление. Воспаление - ведущий фактор, на фоне которого кровоточивость тканей приобретает неукротимый характер. Если имеется хронический очаг воспаления, то геморрагические кризы при гемофилии приобретают часто рецидивирующий характер, избирательную локализацию.


Согласно поддерживаемой нами концепции, в патогенезе гемофилических артропатий (поражений суставов) ведущее значение имеют следующие факторы: постгеморрагическое воспаление; аутосенсибилизация; острая и хроническая гипоксия тканей; нарушение биомеханики движений; нарушение статики. Как уже отмечалось, первые гемартрозы у больных гемофилией отмечают в раннем детском возрасте, когда организм плохо адаптирован к неблагоприятным воздействиям и подвержен реактивным изме нениям. Ранее других поражаются менее защищенные и легко ранимые суставы. Поддерживает и усиливает кровоточивость воспаление синовиальной оболочки, которая изнутри выстилает сустав. Если воспаление купировано в острой и подострой фазах, то хронический синовит не развивается и гемартрозы прекращаются на многие годы. При переходе в хроническую фазу они приобретают рецидивирующий характер.


Причины перехода воспаления в хроническую фазу, гипертрофии синовии, сосудистых изменений точно не установлены. Наибольшее значение имеет, по-видимому, перманентная гипоксия тканеи и аутосенсибилизация. Гипоксия тканей при гемартрозе носит смешанный характер. Первоначально она обусловлена механическим сдавлением регионарных сосудов, затем нарушается транскапиллярный обмен газов. Это приводит к тяжелым метаболическим изменениям.


Длительно не рассасывающаяся в суставе кровь подвергается аутолизу, приобретает чужеродные свойства, что инициирует реактивные изменения синовии, выработку антител, образование иммунных комплексов, повышенное содержание которых подтверждают исследования периферической крови и внутрисуставного экссудата. Дополнительной сенсибилизации и нарушению микроциркуляции крови способствует гемостатическая терапия препаратами плазмы. Полагают, что именно иммунные механизмы ответственны за переход процесса в хроническую фазу, развитие прогрессирующего склероза сосудов, вплоть до их полной облитерации. Вследствие гипоксии отдельные участки синовии некротизируются, служат источниками спонтанных кровотечений, способствуют рубцово-спаечным изменениям в суставе.


При хроническом синовите рецидивы гемартрозов могут быть обусловлены механической травмой гипертрофированной синовии, периодическим обострением воспаления, активацией на этом фоне протеолитических энзимов. Нарушаются нормальные анатомические взаимоотношения в суставе. Надколенник смещается кнаружи. Движения в коленном суставе происходят одновременно в трех плоскостях: саггитальной, фронтальной и горизонтальной. Увеличивается нагрузка на мышцы, трение суставных поверхностей бедренной и большеберцовой костей. Это вызывает дополнительную травму, стирание гиалиновых хрящей, истончение, повреждение, вывих и ущемление менисков.


Ведущее значение в генезе дегенеративно - дистрофических изменений придается прогрессирующей атрофии костной ткани, в том числе и вследствие хронической недогрузки конечности. Установлено, что при гемофилии этот процесс сопровождается массивными внутрикостными кровоизлияниями, активацией остеолитических (рассасывающих кость) энзимов. Все сказанное выше доказывает необходимость применения при гемофилии нетрадиционных для этого заболевания методов лечения, включая внутрисуставное введение противовоспалительных средств, ортопедическую (бескровную) и хирургическую коррекцию контрактур и деформаций суставов.


Сопоставление возрастных особенностей течения гемофилии выявляет возможность развития при этом заболевании не связанных с травмой кровоизлияний (гематом) следующей локализации: поднадкостничных, околокостных, межмышечных. В ряде случаев они сопровождаются патологическим переломом. Характерно, что они появляются у больных, как правило, в постпубертатном периоде - старше 15 лет. Особенно часто это отмечается у пациентов с астеническим типом строения тела, высокого роста, длинными нижними конечностями. Объясняется это кардинальными изменениями в постпубертатном периоде пропорций тела, наличием у большинства больных множественных артропатий, выраженной атрофии мышц. Выявляется несоответствие между силой, которую затрачивают мышцы для обычного передвижения и преодоления препятствий в измененных суставах, и степенью их развития. Согласно физическим законам наибольшее напряжение возникает в зонах фиксации мышц к кости. Надкостница а силу анатомического несовершенства у юношей легко отслаивается от кости, разволокняется. Как правило, гематомы располагаются в области мышц, несущих на себе наибольшую физическую нагрузку; подвздошно-поясничной, приводящих и четырехглавой мышцы бедра, трехглавой мышцы голени. Последствия этих гематом могут быть тяжелыми, если не предпринято своевременное лечение, в том числе и хирургическое.


Лечение гемофилии


Патогенетически обоснованное лечение гемофилии имеет сравнительно короткую историю, хотя уже в начале прошлого столетия предпринимались попытки переливания крови. Новейшая история начинается с 1937 года, когда два американских исследователя Патек и Тейлор открыли антигемофильньсй глобулин. В послевоенные годы интерес к геморрагическим диатезам, наследственным заболеваниям возрождается с новой силой. Предлагается много новых методов исследования системы свертывания крови. В начале 50-х годов для лечения больных гемофилией начинают повсеместно использовать антигемофильную свежезамороженную плазму. Антигемофильной считают плазму, замороженную не позднее 3 часов после взятия крови у донора, так как она быстро теряет свои биологические свойства.


В последующем оказалось, что плазма является далеко не идеальным средством для лечения больных гемофилией. Ее можно применять в определенном количестве, не более 20 мл на кг массы тела. Больший объем приводит к тяжелым осложнениям. Во многих случаях, когда плазму использовали для профилактики и лечения кровотечений во зремя операций, в том числе и таких небольших, как удаление зуба, больные погибали. Начинается поиск получения концентрированных препаратов факторов VIII и IX.


Революционное значение в лечении гемофилии имело сообщение американской исследовательницы Пул о получении в 1965 году так называемого «криопреципитата». Это концентрированный препарат фактора VIII, который получают из свежезамороженной плазмы путем ее специального оттаивания и центрифугирования. С его помощью можно достигнуть эффективного гемостаза даже при больщих хирургических вмешательствах. Но это нестандартный и неочищенный препарат. Помимо преимуществ, он имеет целый ряд недостатков. В нашей стране он является единственным доступным препаратом для лечения больных гемофилией А. За рубежом его используют в ограниченном количестве. В настоящее время криопреципитат служит главным образом субстратом для получения высокоочищенных от балластных белков концентратов фактора VIII. Разработаны эффективные способы инактивации в них вирусов гепатита и СПИДа, но поиски в этом направлении продолжаются. Для остановки кровотечения уровень факторе VIII повышают обычно до 25-50 процентов и лечение антигемофильными препаратами продолжают в течение длительного времени до полного заживления поврежденных тканей.


Помимо этого традиционного метода, при лечении гемартрозов в настоящее время рекомендуется производить своевременную аспирацию крови из сустава с последующим введением в него противовоспалительных средств. Лучше других зарекомендовал себя гидрокортизон. Такое лечение позволяет предотвратить развитие хронического синовита. Если лечение проведено своевременно, гемартрозы не рецидивируют и больные длительное время не нуждаются во введении антигемофильных препаратов. Это - лучший способ профилактики тяжелых артропатий.


За рубежом разработаны программы домашнего лечения. Дефицита в антигемофильных препаратах нет. Они выпускаются в лиофилизированном виде. Проводится специальное обучение родственников больного по оказанию ему гемостатической помощи при кровотечениях и кровоизлияниях различной локализации. Детей, больных гемофилией, обучают этому после достижения ими 12 лет. Пациент сразу ощущает первые признаки кровотечения или кровоизлияния, а в ряде случаев по микросимптомам может предвидеть их появление заранее. Поэтому он вводит себе сам препарат до или непосредственно в момент появления геморрагического криза. Это позволяет существенным образом предотвратить или уменьшить степень инвалидности, вести нормальный образ жизни.


Появление концентрированных препаратов сделало возможным применение у больных широкого спектра восстановительных операций на опорно-двигательном аппарате. Их производят в специализированных центрах. В нашей стране они имеются в институтах гематологии Москвы, Киева, Ташкента, в Алтайском медицинском институте. Такое лечение требует большого количества антигемофильных препаратов, специально обученного персонала, хорошо оснащенной лаборатории, банка крови.


Больных гемофилией, как правило, не умеют и поэтому не хотят лечить терапевты, боятся к ним прикоснуться стоматологи, хирурги, отропеды, травматологи, постоянная тревога за них живет у гематологов. В нашей стране по пальцам можно пересчитать энтузиастов - исследователей и врачей, серьезно занимаюшихся этим заболеванием.


С надеждой на будущее


Вполне очевидно, что мы знаем только сравнительно небольшую часть патогенеза гемофилии и ее осложнений. Ученые многих стран мира упорно работают над расшифровкой структуры фактора VIII, путей регуляции его синтеза в организме. Уже 20 лет тому назад сначала в США, а затем и в СССР предпринимались попытки трансплантации больным селезенки с целью трансформации тяжелой гемофилии в более легкую форму. Они не увенчались успехом, но не оказались бесполезными, заложив новые направления исследований. Имеются основания предполагать, что в ближайшие 10-15 лет появятся возможности для исправления дефекта у больных гемофилией генноинженерным путем. Реально восстановление синтеза фактора VIII клетками костного мозга. Важно, однако, научиться сделать этот синтез управляемым. Это - новая проблема, еще более сложная.


Другое направление, которое также интенсивно разрабатывается, - получение препаратов факторов свертывания крови с использованием методов биотехнологии. Это даст возможность лишить препараты множества отрицательных качеств, получение их не будет связано с проблемой донорства. Ведутся поиски альтернативных методов лечения, без использования антигемофильных препаратов. Еcли проблему удастся решить таким способом, отпадут необходимость повторного введения чужеродного для организма больных белка и связанные с этим серьезные последствия.


С уверенностью можно утверждать, что успешное разрешение проблемы гемофилии будет способствовать прогрессу в борьбе и с другими наследственными аномалиями.