Клинический прогресс в лечении множественной миеломы



2 3 4 5 6 


Клинический прогресс в лечении множественной миеломы

Семочкин С.В., д.м.н., профессор

кафедра онкологии и гематологии РГМУ им. Н.И. Пирогова


Плазмоклеточная миелома или множественная миелома (ММ) - злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга патологическими плазматическими клетками, секрецией моноклонального иммуноглобулина, выявляемого в сыворотке крови и/или в моче (М-протеин), и поражением органов мишеней или тканей (гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия и литическое поражение костей) [1-3]. 

В патогенезе ММ ведущее место принадлежит дисфункции иммунной системы [4]. Тяжесть дефицита иммунной системы усиливается по мере прогрессирования заболевания с каждой последующей линией химиотерапии.  

ММ - хроническая болезнь, для которой характерно обязательное возобновление роста опухоли и нарастание иммуносупрессии с каждой линией терапии. На сегодняшний день не существует способа полного излечения ММ, но есть эффективные методы терапии, увеличивающие продолжительность жизни и улучшающие ее качество. ММ - это опухоль, для которой актуальна длительная поддерживающая терапия, подавляющая опухолевый рост и восстанавливающая активность иммунной системы [5]. 

Эпидемиология

ММ составляет от 10 до 20% опухолей системы крови в разных этнических группах людей [6]. Заболеваемость ММ в России составляет 1,7 случаев на 100 тыс. населения [7], в США - 4,5 на 100000 [10]. По официальным статистическим данным в России в 2007 г. ММ впервые была выявлена у 2,3 тыс. пациентов, а умерло от данной патологии 1,7 тыс. [7]. В США ежегодно регистрируется до 16,7 тыс. новых случаев заболевания, а умирает 11,3 тыс. [80], в Европе - 28,7 и 19,2 тыс. случаев, соответственно [9].

ММ - болезнь преимущественно пожилого возраста. В России медиана возраста на момент постановки диагноза составляет 65 лет, в США - 71 год, что, вероятно, связано с большей продолжительностью жизни в этой стране [7,8]. Мужчины заболевают несколько чаще женщин - соотношение: 1,3/1,0 [8].

Базовые принципы терапии

В качестве 1-й линии лечения впервые выявленной ММ используется циторедуктивная химиотерапия с последующей консолидацией высокими дозами мелфалана и трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток (ТГКС).

Пожилой возраст, сопутствующая патология и почечная недостаточность являются препятствиями для проведения высокодозной терапии и ТГСК, потому для этих пациентов используется различные схемы химиотерапевтических средств (мелфалан, преднизолон, циклофосфан, винкристин, ломустин и другие).

В качестве 2-й и последующих линий терапии также используются различные протоколы полихимиотерапии.

Режимы длительной поддерживающей терапии направлены на сдерживание роста опухоли, что приводит к удлинению ремиссии.

Эффективность лечения ММ в странах с развитой гематологической помощью драматически улучшилась за последние пять лет за счет использования новых высокоактивных лекарственных препаратов - ингибиторов протеосомы (бортезомиб) и иммуномодуляторов (леналидомид).

Бортезомиб (Велкейд®) в лечении множественной миеломы

Бортезомиб - производное молекулы борной кислоты, основным механизмом противоопухолевого действия бортезомиба является его способность посредством ингибирования протеасомы 26S уменьшать активность факторов, тормозящих апоптоз, тем самым приводя к самопроизвольной гибели опухолевой клетки [10].

 В рандомизированном исследовании APEX (III фаза) убедительно показано преимущество монотерапии бортезомибом по сравнению с высокодозным дексаметазоном в отношении лучшей общей частоты всех ответов, медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости [38]. У оставшихся в живых пациентов через 14 месяцев после инициального анализа (56%) - при медиане наблюдения 22 месяца - снова была оценена общая выживаемость: 29,8 мес. на бортезомибе против 23,7 мес. у пациентов на дексаметазоне (p < 0,05) [11].

В исследовании VISTA, которое было выполнено с целью сравнения VMP - комбинации бортезомиб плюс МР (мелфалан, преднизолон) против МР в качестве 1-й линии лечения ММ, убедительно доказано преимущество нового режима: частота полных ответов - 30% против 4% и медианы времени до прогрессирования - 24,0 мес. против 16,6 мес. [12]. Применение бортезомиба является оправданным в индукционных режимах поскольку не ухудшает мобилизацию стволовых клеток перед высокодозной терапией и ТГСК [13]. VMP является методом выбора индукционной терапии для пожилых пациентов, которым не планируется проведение ТГСК [14].

В то же время повторная терапия бортезомиб-содержащей схемой после лечения в первой линии VMP может оказаться малоэффективной в сравнении с другими режимами: частота ответа на терапию бортезомибом после применения схемы VMP составляет 41%, в то время как ответ на леналидомид-содержащие схемы после VMP достигает 73% [15].

Иммуномодулирующие препараты в лечении множественной миеломы

Иммуномодулирующие препараты (Immunomodulatory Drugs - IMiDs®) - новый класс лекарственных средств в лечении лимфопролиферативных заболеваний с абсолютно оригинальным механизмом действия [16].

В 2006 г. Министерство по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (Food and Drug Administration - FDA) основываясь на результатах 2-х параллельных исследований III фазы (ММ-009 - США, Канада; ММ-100 - Европа, Израиль и Австралия), одобрило комбинацию леналидомида с дексаметазоном для второй линии лечения пациентов с ММ. В 2007 г. Европейское медицинское агентство приняло аналогичное решение, а в мае 2009 г. леналидомид был зарегистрирован в России.

Механизмы действия и фармакокинетика леналидомида

Подробное описание известных механизмов леналидомида доступно в отечественной литературе [17]. Противоопухолевая активность леналидомида заключается в: (1) изменении продукции отдельных цитокинов [18, 19]; (2) стимуляции клональной пролиферации противоопухолевых Т-лимфоцитов и активации NK-клеток [20, 21]; (3) опосредованном через NK-клетки уничтожении опухолевой ткани [22]; (4) остановке клеточного цикла в фазе G1, торможении пролиферации и апоптозе опухолевых клеток [23, 24]; (5) воздействии на клетки микроокружения [25] и (6) блокировании образования кровеносных сосудов в ткани опухоли [26].

Леналидомид у пациентов с рецидивной и рефрактерной ММ

В 2003 г. было инициировано два параллельных рандомизированных, двойных слепых, плацебо контролируемых исследования III фазы (MM-009 and MM-010), целью которых было сравнение эффективности двух режимов: леналидомид плюс высокие дозы дексаметазона против плацебо плюс высокие дозы дексаметазона у пациентов с рецидивной и рефрактерной ММ [27, 28]

2 3 4 5 6